今日の一冊(90)『人類の進化が病を生んだ』
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イギリスBBSテレビで科学番組を数多く制作してきたディレクター、ジェレミー・テイラーの『人類の進化が病を生んだ』です。
ダーウィン医学（進化医学）の概念をはじめて一般向けに紹介した本として、1994年にアメリカで出版されたランドルフ・M・ネシーとジョージ・C・ウィリアムズの『Why We Get Sick』は、日本でも『病気はなぜ、あるのか―進化医学による新しい理解』として2001年に出され、ロングセラーとなりました。
病気を理解し治療法を見つけるためには既存の視野を少し広げて進化の観点からも考えてみることが大事だという、ネシーとウィリアムズの本来の問題提起に立ち返り、その後の四半世紀に新たに見出された医学知見や先駆的な治療法を紹介しようと試みたのがこの本です。
自己免疫疾患、不妊症、腰痛、心臓病などの病気が、人類の進化の観点から取りあげられていますが、ここでは第５章の癌について考えてみます。（本書では「癌」と表記されているので、それに従う）
そして、低用量抗癌剤治療の有効性を示唆するかもしれない、著者の観点を紹介してみます。
癌を進化の観点から考える
進化の観点で考えるとは、具体的にはどういうことだろうか。たとえば、抗生物質の効かない耐性菌の出現については、いまでは多くの人が進化の観点で理解するようになった。単細胞生物である細菌は自身の遺伝子を絶えず変異させていて、たまたま抗生物質に抵抗できる変異を得た個体は生き延び、勢力を広げる。では、癌についてはどうだろう？ 私たちは癌という病気を、なんとなく、一つの悪い細胞が二倍、四倍、八倍と同じコピーを増やしていくという単純なイメージだけでとらえていないだろうか。ここで、癌についても進化の観点で考えてみよう。癌細胞も細菌と同じように、自身の遺伝子を絶えず変異させてその性質を変え、あなたの体という生態系の中で生き延び、勢力を広げようと奮闘している。あなたが癌を抗癌剤でやっつけようとすればするほど、癌のほうは自身の遺伝子を引っかき回して変異の試行錯誤をする。抗癌剤でいったん治ったように見えてもその後に再発したという場合、その患者の癌細胞は変異の当たりくじを引いたと考えるべきなのである。
ーーーーーーー 以下、本書からの抜粋 ーーーーーーー
癌の進化を学んだ科学者は、癌を一つの生態系ととらえている。無数の遺伝子多様性をもつクローン（DNA分子が均一な細胞群）が集まった小生活圏、というわけだ。クローンどうしは生き残りをかけてしのぎを削る。自然界で動物種や植物種が生存競争をするのと同じだ。自然界の生存競争では気候や食料その他が選択圧となって個体間に差異が生じ、その結果、進化が起こる。
癌細胞のほうも食料と酸素を求めて争い、私たちの免疫系や抗がん剤治療に抵抗するための差異を獲得する。こうした選択圧を生き延びた癌細胞クローンは生態系の優良「種」となる。遺伝子異質性は癌の悪性度に比例する。腫瘍の遺伝子異質性が高いほど、つまり腫瘍を構成する癌細胞クローンに遺伝子のバリエーションがたくさんあるほど、根絶するのは困難となる。
癌細胞は、増殖し悪性化するにつれて分化能を失う。特殊化した細胞として生き残るのに必要だった細胞小器官と代謝機能を手放し、増殖と浸潤性の強化のみにエネルギーを投入する単純な細胞へと先祖返りをする。具体的には、身体の統御システムに耳を貸さずに無限に細胞分裂をするような変異一式を蓄積する。こうして周囲の細胞よりわずかに優位性を得るように変異したクローン、すなわち新生物（腫瘍）が出現する。この最初のクローンにいた細胞は、個々にさらなる変異を蓄積・分裂して新しいクローンをつくる。腫瘍という大きな集団の中に居ながら、異なる性質、異なる悪性度、治療に対する異なる反応を有するサブ集団ができる。
細胞が癌化し、さまざまな特性を持ったクローンを生じるさまは、ダーウィンの進化系統樹のミニチュア版である。そして、腫瘍の中には、系統樹の端に位置するさまざまな特性を持った「種」が混在して、血液、栄養、酸素を求めてたがいに生存競争をしている。これがさらに選択圧となって、より生存に適した癌腫となるための遺伝子変異を促進する。
癌が悪性化する分かれ目
圧倒的多数が生き残れない中で生き残ることのできた癌細胞は、正に「有望な怪物」なのだ。癌細胞が２倍になるのにかかる時間は１日か２日だが、腫瘍が二倍になるには６０日から２００日かかる。これは、癌細胞の大部分が細胞分裂する前に死んでいることを意味する。だが、ごくまれに、壊滅的な事象の最中にたまたま生存優位性を手にした細胞が生き残る。「癌細胞は苛酷な環境ストレスに追いつめられると、そこから逃れるため、あるいは適応するために、ゲーム盤ごと揺さぶってすべての駒を不安定にすることを選びます。とにかく全部を引っかき回して、９９.９％は死んでも０.１％が生き残ればいい、という作戦なのです」。その生き残った細胞ー異常な生存優位性を手に入れた細胞ーが複製を重ねると、悪性の癌が生まれることになる。
腫瘍学は現時点で、癌になるリスクの高い患者と低い患者を区別できる水準には達していない。
癌の転移とは移住先で適応進化すること
患者にとっては、腫瘍があってもそれが一箇所にとどまってさえいれば、そのまま生きていられる可能性が高い。原発腫瘍があなたを殺すことはまずない。問題は、たいていの腫瘍がいずれ他の臓器に拡大または転移することだ。
腫瘍は異質な細胞の集合体だ。内部に多様なものを抱えた小さな生態系なのである。一つの腫瘍のかたまりでも、場所によって栄養や酸素の供給量や血管へのアクセスの良否は異なる。免疫系からの攻撃に脆弱かそうでないかも異なる。反応性酸素分子は常時、癌細胞を攻撃している。癌細胞クローンどうしもリソースの激しい取り合いをしている。腫瘍が悪性化すればするほどその中にある細胞の成長と分裂の速度は高まり、正常細胞と比べて２００倍ものブドウ糖が必要になるからだ。癌のなかで糖の分解が進むと酸が蓄積し、それが悪性度のステージ後半に現れる侵襲性と転移の強力な促進因子となる。酸素は腫瘍の中心部にいけばいくほど枯渇し、その結果生まれる低酸素状態もまた悪性化の促進剤となる。
癌の生態系理論からすると、癌細胞の貪欲さはアキレス腱となる。貪欲さに見合う食料が得られなければ弱まってしまうため、新たな緑地に移住しなければというプレッシャーを生む。とどまっていればいずれ飢え死にするだろう。だが、そそくさと出ていく転移性細胞はいわば腫瘍内での競争に負けた細胞であり、また新天地を開拓するにはそれ相応のリスクがある。結局、原発腫瘍から毎日出ていく何百万もの転移性細胞の大部分は、私たちにとってはありがたいことに移住に失敗するのだ。
なぜ癌は転移すると患者にとって命取りになるのだろうか。癌細胞は他の臓器に広がると、それまでとはちがう環境に出会い、それまでとは違う選択圧を受ける。ほどなく、それぞれの転移性細胞は他の転移性細胞や親細胞とは別の性質を持つ細胞に「進化」する。原発腫瘍の性質をもとに選定された薬は何であれ、進化した転移性細胞には効かなくなる。おまけに、転移性細胞は新しい組織に入植したとき、手近なところに適切な成長因子や生命維持因子を見つけられなければ、そこで休眠状態に入ってしまう。たいていの抗癌剤は増殖中の細胞を標的にしているため、休眠中の転移性細胞を殺すことはできない。
＜原発腫瘍の抗癌剤を転移した腫瘍に使うのは、癌細胞の性質が変わっているのだから、的外れかもしれない＞
抗がん剤の耐性
現在の抗癌剤治療には重大な欠点がある。治療そのものが選択圧となって既存の遺伝子に変異を促し、抗癌剤への耐性をつけさせてしまうことだ。ところが、ほとんどの臨床医は抗癌剤の耐性のことに気づいていない。みな耐性菌の問題についてはよく知っていて、このままでは効き目のある抗生物質がこの世から消えてしまうと心配するのに、抗癌剤の耐性のことは気にも留めないのだ。「進化の視点で考える姿勢が身についていないんです。結局、耐性菌の問題は、進化の視点で考えることの大切さを周知させるには至らなかったということですね」とグリーヴスはため息をつく。「もちろん状況は少しずつ変わってきていますが、腫瘍学者たちはこれまで、抗癌剤の耐性を抗生物質の耐性と同じように考えてこなかったんです。あまりにも稚拙な話です」。
抗癌剤治療はいまだ石器時代の状態にあるということだ。
「現在の治療法はおそろしく原始的です。古代ギリシア人が薬と称して何にでも毒を処方していたころとほとんど変わりありません。細胞傷害性薬物の大半は、急速に分裂している細胞に打撃を与えるようにできています。たいていの癌細胞は分裂中ですから短期的には効くでしょう。でも、細菌がストレスを受けると休眠するように、癌細胞も活動を停止することがあります。休眠中の癌細胞は分裂しませんから、抗癌剤に反応しません」。
抗癌剤治療には遺伝子毒性、つまり癌細胞ゲノムの安定性を乱して変異が起こるのを促進する作用もある。そしてそもそも、遺伝子の不安定性が癌を悪性化させる。
癌はそれぞれが唯一無二の存在だ。含まれる遺伝子や、前もって獲得していた耐性や、転移のしやすさといったものがそれぞれ違う。大部分の症例において抗癌剤治療がしているのは、癌を悪性化させないことではなく、むしろ癌が悪性化する方向に選択圧をかけることだ。
がんとの共存
こうしたことから、癌の進化を研究する人たちは別のアプローチに引きつけられることになる。癌を撲滅する方法がないのなら、癌と共に生きる方法を探せばいいのでは？
彼らは現在、癌を根絶するのではなく安定させることを目的とした投薬計画の検証をしている。
フロリダ州にあるモフィット癌センターでは、ボブ・ゲイトンビー、アリオスト・シルヴァ、ボブ・ジリーズが、抗癌剤治療がなぜ癌の根絶に失敗するのかを把握しようと癌を数理モデル化する取り組みを続けている。
がんの兵糧攻め
固形腫瘍は中心部に向かうほど、酸素の供給不足により低酸素状態になる。癌細胞が嫌気呼吸に切り替えると、中心部はますます酸性に傾く。つまり中心部の癌細胞個体群は、抗癌剤治療には耐性があるものの、この過酷な環境の中で生き延びるために余分な代謝コストを負担しなければならないので、代謝をさらに阻害されることに弱い。臨床医たちは過去数十年にわたり、低酸素環境にある細胞のこうした弱点に狙いを定め、2-デオキシ-D-グルコースという解糖系阻害剤を使ってきた(解糖系とはブドウ糖を代謝するときの生化学反応経路で、その経路を断とうという狙いである)。だが、医者たちは2-デオキシ-D-グルコースを抗癌剤治療と同時に使ってきた。これでは狙った効果は得られない。
抗癌剤治療は栄養豊富な環境にいる高速分裂中の細胞を選択的に殺す。そうした細胞は腫瘍の周縁部にいるので、それがいなくなればブドウ糖と酸素が中心部に届きやすくなり、2-デオキシ-D-グルコースによる兵糧攻めの効果が相殺されてしまう。ゲイトンビーの研究グループは、まず2-デオキシ-D-グルコースを投与して、そのあと抗癌剤治療をする作戦を数学モデルでシミュレートしてみた。すると、抗癌剤に耐性のある中心部の細胞が餓死した。つぎに、腫瘍の周縁部を抗癌剤で突き崩す。シミュレーションによれば、この治療サイクルをくり返せば、いずれ腫瘍の中心部に抗癌剤耐性のある細胞集団がいなくなる。そこまでくれば実質的な治癒への可能性が開かれる。
適用療法
癌を粉砕しようとするのではなく残したままにする策として、ゲイトンビーらは適応療法という考え方にたどり着いた。この方法では、抗癌剤は毎日同じ量を投与するのではなく、周期的に集中投与する。彼らは腫瘍を導入したマウスで予備実験を実施した。マウスを二つのグループに分け、一方にはカルボプラチンを１８０mg/kgの割合で定量投与した。もう一方のグループには、カルボプラチンを２０mg/kgの割合で初回投与したあと断続的に適応療法を続けた。
標準治療を受けたマウスは当初はよく反応したが、結局は腫瘍が再発して死亡した。適応療法を受けたマウスは集中投与される薬の量が徐々に減らされ、実験終了時にはたった１０mg/kgのカルボプラチンで制御するだけで、安定した小さな腫瘍を抱えたまま生き続けることができていた。
重曹とアスピリン
モフィット癌センターのジリーズは別のアプローチを試してみた。着想となったのは、腫瘍中心部の低酸素で酸性の状態が、癌細胞に転移および他の組織への侵入の能力を授けるような選択圧を与えるという情報だった。ジリーズは、腫瘍内部のPHを上げてアルカリ性に傾けることができたら転移を防げるのではないかと考えた。彼は、転移性の乳癌と前立腺癌を有するマウスに、重曹を定量希釈したものを飲料水に混ぜて与えた。重曹は原発腫瘍のサイズを縮小させるほどの効果はなかったが、肺や腸、横隔膜への転移回数とその大きさを大幅に減らすことができた。
よく知られていることだが、腫瘍をとりかこむ組織に炎症があると腫瘍の遺伝子が不安定になり、遺伝子不安定性と転移に関連する変異を生じやすくなるという。
プライアン・リードは抗炎症剤としてのアスピリンの働きを長年調べてきて、この薬が食道癌のリスクを低減させることを明らかにした。各種の癌に対して同様の効果を示した研究はほかにもいろいろある。
だがアスピリンは一歩先んじている、とリーは説明する。「癌とゲノム不安定性についてキーワード検索すれば、数千ものサイトがヒットするでしょう。アスピリンと癌について検索しても数千のヒットがありますが、アスピリンとゲノム不安定性で検索すると、手の指と足の指で数えられるほどに激減します。これまでだれも、この二つのキーワードの関連性を語らなかったのです。しかし、アスピリンはどういうわけかゲノム不安定性を減らす働きがあります。癌の中に新しい血管をつくらせない働きや、アポトーシスを促す働き、炎症を抑える働きもあります。まるで万能薬の宣伝文のようですが」。
アスピリンの作用機序はまだ解明されていない。だが、ここに一つの皮肉が存在する。製薬業界は毎年、抗癌剤治療と癌免疫学に巨万の投資をし、そこから利益を得ているという皮肉だ。
過去数十年にわたる癌の進化についての研究から言える、いまのところ最も有望なアドバイスは、癌を根絶しようとするのではなく、抗癌剤治療を控えめにして患者が癌と共に生きられるようにすることだろう。そして、考えられうるありとあらゆる化学物質の中で最も効果の見込みのある二つの物質が、驚くほど安く買えることは覚えておいて損はない。その二つとは、アスピリンと重曹だ。
一方、「有望な怪物」理論による研究には加速度がついてきて、癌細胞クローンが悪性腫瘍になったり転移したりするまでの悪魔の道のりについて、多くの知見が得られるようになってきた。現在では、多くの研究が癌の進化という概念を取り入れており、そのメカニズムを別の種類の癌にも広げて普遍化することが可能になっている。癌は、クローンどうしが酸素と栄養を求めて生存競争したり、宿主の免疫系に包囲されたり、抗癌剤治療によって攻撃されたりするという独特な世界に生きている。そんな世界では、とてつもなく大きな選択圧がそれぞれの癌細胞クローンにかけられ、それに対抗しようと死に物狂いで急速に遺伝子を多様化させているうちに、異様な癌ゲノムが出現する。私たちにとっては不運なことに、癌はゴールドシュミットいわくの有望な怪物が支配する一つの生物学的なニッチであり、本質的に悪性の転移性腫瘍を生み出す能力を有している。そうしてできた悪性腫瘍は、それを根絶しようとする私たちの方策など相手にもしない。
ーーーーーーーーーー ここまで ーーーーーーーーーー
低用量抗がん剤治療に科学的根拠を
抗癌剤を投与して、CTを撮ったら癌が縮小していた。患者にとっては大きな希望であり励ましです。しかし、それもつかの間、いずれは耐性が付いて抗癌剤が効かなくなり、腫瘍が増大を始めます。転移も起こりやすくなります。
この「耐性が付く」「効かなくなる」というを、癌の進化の観点から見ると上に書いたようなことになります。
腫瘍の表面にある癌細胞は活発に分裂をしており、抗癌剤がよく効きます。そしてそれらが死滅して腫瘍が小さくなれば、もともと腫瘍の内部にいて、低酸素、低栄養状態に耐えて進化していた癌細胞に抗癌剤が届くようになると、逆に癌細胞を「鍛える」ことになるのでしょう。セカンドラインの抗癌剤が思ったほど効かないのも、こうした理由です。抗癌剤にはせいぜい延命効果しかありません。癌を治すことはできないのです。
その延命効果も本当にあるのかどうかは、疑問です。なぜなら近年の鋭い目をもつCTで見つけられた癌に対して、無治療と抗癌剤治療を比較した臨床試験は存在しないからです。エビデンスがありません。あるのは、これまでの抗癌剤と新しい抗癌剤の比較試験だけです。
抗癌剤は止め時が大事、最後まで抗癌剤を続けると返って寿命を縮めることになる、というのも、癌細胞の進化から言えば当然の帰結でしょう。
「適用療法」と書かれてはいますが、内容は低用量抗がん剤治療ですね。180mg/kgから20mg/kgまで、基準量の11％まで減量しても、基準量を投与するよりも長期生存したというのは、まさに低用量抗がん剤治療です。しっかりと研究が進んでくれることを期待しています。
欧米の先進的科学者は、癌との共存も視野に入れて研究しているのです。日本の「抗癌剤一辺倒」とは視野の広さが違うようです。
重曹とアスピリンが癌の特効薬とは驚きです。癌末期の抗炎症剤として使われますが、アスピリンを定期的に服用することで、主に大腸や胃などの消化管がん発症リスクが有意に減少するとの研究もあるので、あながち誇張でもないでしょう。
重曹も適用療法もマウス実験ですから、そのまま人間に当てはめるのは危険です。
しかし、可能性があるのなら研究してエビデンスをつくって欲しいものです。もっとも、こんな研究には製薬企業は金を出さないでしょう。
著者は、「アスピリンの作用機序はまだ解明されていない。だが、ここに一つの皮肉が存在する。製薬業界は毎年、抗癌剤治療と癌免疫学に巨万の投資をし、そこから利益を得ているという皮肉だ。」とやんわりと書いているが。
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